Nach Fertigstellung der Schlaf- und Restaurantwagen konnte Nagelmackers seinen Traum erfüllen und am 4. Oktober 1883 wurde der Orient-Express feierlich eingeweiht. Die erste Reiseroute verlief von Paris über Straßburg, Wien, Budapest und Bukarest nach Giurgi an der Donau in Rumänien.

Die Jahrhundertwende war eine Blütezeit für Zugreisen. Im Jahre 1906 wurde der Simplon-Tunnel, der mit 20 km längste Tunnel der Welt eröffnet. Dadurch konnte die Fahrtzeit von Paris nach Venedig erheblich verkürzt werden. 1921 erweiterte die Orient-Express Gesellschaft die Simplon-Orient-Express Strecke bis nach Istanbul.

In den zwanziger und dreißiger Jahren erlebt der legendäre Zug seine Höhepunkte. Erlesene Mahlzeiten und raffinierte Weine, genossen in unkonventioneller Gesellschaft gehörten zu dieser Epoche der Zugreisen. Könige, Berühmtheiten, Kurtisanen und Spione fuhren luxuriös durch ganz Europa. Wen wundert es da, dass dieser Zug die perfekte Kulisse für Agatha Christies berühmtesten Roman „Mord im Orient-Express“ wurde.

Der Zweite Weltkrieg setzte alldem ein Ende. Der Fährverkehr wurde eingestellt und das Reisen über die Grenzen wurde unmöglich. In der nun folgenden Phase der Depression wurden neben den Luxuswagen auch einfache Wagen an den Zug gehängt. Flugreisen wurden schneller und preiswerter. Der Orient-Express stellte zwar erst im Mai 1977 seinen Betrieb ein, jedoch bestand er auf seiner letzten Fahrt lediglich noch aus einem einzigen Schlaf- und aus drei Tageswagen.