Der Orient-Express war Schauplatz realer Geschichte und Kulisse erfundener Geschichten. Die berühmteste ist wohl Agatha Christies Roman „Mord im Orient-Express“, in der ihr Detektiv Hercule Poirot in einem Mord an einem Passagier ermittelt. Der Hollywoodfilm, mit Albert Finney in der Rolle des Hercule Poirot, wurde teils an Bord des Zuges, teils in Nachbauten der Wagen im Studio gedreht.

Der Venice Simplon-Orient-Express war ein Star in sechs Filmen und half unter anderem Cruella da Ville bei ihrer Flucht nach Paris in „102 Dalmatiner“. Es gibt insgesamt 19 Bücher über den Zug und sogar ein Musikstück mit dem Titel „Orient-Express Variations“.

Aber die Orient-Express Wagen wurden auch in Wirklichkeit zum Schauplatz abenteuerlicher und geheimnisvoller Szenen. Schlafwagen 3425 war beispielsweise Teil des Orient-Express Zuges, den König Karl von Rumänien nutzte. Und seine Majestät König Boris III von Bulgarien, ein begeisterter Zugliebhaber, fuhr den Zug auch schon gerne einmal selbst.

Der Schlafwagen 3309 gehörte zu einem Zug, der 1929 voll besetzt zehn Tage lang 90 Kilometer von Istanbul entfernt in einem Schneesturm feststeckte. Die Passagiere überlebten nur dank der Hilfe von türkischen Dorfbewohnern aus der Umgebung.

Einige Orient-Express Wagen waren auch während des Zweiten Weltkrieges im Einsatz; entweder waren sie von der deutschen Armee beschlagnahmt worden oder aber sie fuhren unter amerikanischer Leitung und sorgten für den Nachschub der Alliierten.