Mystères et intrigues ont toujours accompagné le train de l'Orient-Express, dans la réalité comme dans la fiction. L’exemple le plus célèbre est sans doute le fameux « Crime de l’Orient-Express » d’Agatha Christie où le détective Hercule Poirot enquête sur la mort d’un passager. Le film du même nom, le « Crime de l’Orient-Express », avec l’acteur américain Albert Finney dans le rôle d’Hercule Poirot a été tourné en partie à bord du train, ainsi que dans des voitures reconstituées en studio.

Le train Venice Simplon-Orient-Express a été la vedette de six films ; on a pu le voir récemment dans les « 102 Dalmatiens » où Cruella da Ville prend la fuite et quitte Paris à bord du train Orient-Express. Dix-neuf livres lui ont été consacrés, sans compter un morceau de musique intitulé « Orient-Express Variations ».

Mais les voitures de l’Orient-Express ont été dans la réalité également le théâtre de moments historiques et d’intrigues. Ainsi, la voiture-lit 3425 faisait partie du service emprunté par le roi Charles II de Roumanie. Et Sa Majesté le roi Boris III de Bulgarie, grand amateur de trains, s’est amusé un jour à conduire lui-même le train. 

La voiture-lit 3309 faisait partie du train qui, en 1929, s‘est trouvé pris dans une tempête de neige dix jours durant, à une centaine de kilomètres d’Istanbul, rempli de passagers qui survécurent uniquement grâce à l’aide que leur apportèrent les villageois turques des environs.Certaines voitures de l‘Orient-Express prirent également part au service actif pendant la seconde guerre mondiale, soit parce qu’elles furent reprises par l’armée allemande, soit parce qu’elles furent utilisées par les bataillons américains.